En 2012, Tom y Kari Whitehead llegaron a Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) buscando un milagro para su hija de 6 años, Emily, que luchaba contra la leucemia linfoblástica aguda (LLA). El tratamiento habitual que funciona con la amplia mayoría de niños con LLA (la forma más común de cáncer infantil) no funcionó con Emily. Tuvo dos recaídas y su enfermedad estaba tan descontrolada que no era apta para recibir un trasplante de médula ósea para tratarla. “Una vez que recaes y recaes, más de una vez, como le pasó a Emily, quedan pocas opciones,” dice Kari.

Su equipo médico local le había dicho a su familia que no había nada más que hacer salvo dejar que Emily muriera en paz, rodeada de sus seres queridos. Pero sus padres no estaban dispuestos a rendirse. “Nos miramos”, recuerda Kari, “y dijimos, “Tenemos que llamar a CHOP”.

Tom y Kari sabían que el Dr. Stephan Grupp, MD, PhD, oncólogo pediátrico del Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) y pionero en el campo de la inmunoterapia celular, había estado trabajando en estrecha colaboración con los doctores de investigación Carl June, Bruce Levine y David Porter en la Universidad de Pennsylvania en una manera totalmente nueva de tratar el cáncer. El método revolucionario, llamado terapia de linfocitos CAR T , saca partido del poder del propio sistema inmunitario de un paciente, modificando sus células T para que puedan encontrar y atacar células cancerosas.

Los Whitehead llegaron en un momento muy oportuno, un momento que hizo historia. . El Dr. Grupp estaba a punto de lanzar la primera fase 1 del ensayo de terapia de linfocitos CAR T en pacientes pediátricos con LLA, en base al éxito previo que los investigadores de Penn ya habían tenido con dos pacientes adultos con un tipo diferente de cáncer. “Encontrar un enfoque fuera de lo habitual nos dio esperanza”, comenta Tom. Emily fue la primera paciente en participar en el ensayo y por tanto se convirtió en la primera paciente pediátrica en recibir el tratamiento.

Diez años más tarde, ahora que Emily tiene 17 años y una licencia para conducir, está claro que la familia Whitehead encontró su milagro. Desde que recibió el tratamiento, Emily ha permanecido en remisión.

“Lo que aprendimos de Emily ha definido todo el campo de la terapia de linfocitos CAR T”, dice el Dr. Grupp, jefe de la Sección de Terapia Celular y Trasplante y primer director del Susan S. and Stephen P. Kelly Center for Cancer Immunotherapy en CHOP.

”Hace 10 años no teníamos ni idea de lo que esperar”, recuerda el Dr. Grupp. “¿Funcionaría el tratamiento? ¿ Duraría? Al final, los resultados de Emily superaron con creces nuestras expectativas más optimistas: no solo el tratamiento funcionó con una enfermedad totalmente fuera de control, sino que sus linfocitos T modificados resistieron y evitaron una recaída ya durante 10 años. Desde entonces, hemos tratado más de 440 pacientes en CHOP con esta terapia y miles de pacientes pediátricos alrededor del mundo también la han recibido. Ha sido realmente una revolución en el tratamiento del cáncer pediátrico y todo empezó con Emily.”

La exploración de un territorio desconocido

En cánceres como la LLA, los linfocitos T encargados de destruir las células cancerosas no las detectan. Como parte del tratamiento experimental para el que Emily reunía los requisitos, se extrajeron sus células T en marzo de 2012. Estas células fueron modificadas en el laboratorio de fabricación de Penn, a fin de que pudieran reconocer y adherirse a una proteína que solo se encuentra en la superficie de las células cancerosas de la LLA. Un mes más tarde, después de que Emily recibiera quimioterapia para reajustar su sistema inmunitario, se retornaron las células modificadas a su cuerpo por medio de una infusión. Las células se dispersaron por su cuerpo y empezaron a destruir las células cancerosas.

Ya que Emily fue la primera paciente pediátrica en recibir este tratamiento, su equipo médico estaba explorando un territorio desconocido y pronto se dieron cuenta de que algo andaba mal. El sistema inmunitario de Emily se disparó y causó que cayera en estado crítico. La ingresaron en la unidad de cuidados pediátricos intensivos de CHOP. El Dr. Grupp y un equipo de científicos determinaron que el nivel de cierta proteína se había elevado mucho como resultado de los linfocitos T que crecían en su cuerpo. Esta misma proteína está relacionada con la artritis reumatoide y hay un medicamento para esa enfermedad que detiene la producción de la misma, por lo que el equipo decidió administrarle el medicamento a Emily. “Resultó una sorpresa total”, dice el Dr. Grupp. Los resultados fueron dramáticos: su condición mejoró más rápido de lo que nadie hubiera esperado. El 2 de mayo, día de su séptimo cumpleaños, Emily se despertó.

Esta manera de tratar la enfermedad que se produjo después de la infusión y que ahora se conoce como síndrome de liberación de citocinas (CRS, por sus siglas en inglés) se usa en la actualidad en todo el mundo con niños y adultos tratados con linfocitos CAR T y otras inmunoterapias. “Gracias a Emily, aprendimos cómo controlar la CRS cuando la reacción es grave en estos pacientes y esa información se ha difundido por todo el mundo y la utilizan todos los médicos que tratan a pacientes con terapia de linfocitos CAR T”, dice el Dr. Grupp. Los linfocitos T modificados hicieron exactamente lo que debían hacer: erradicar el cáncer y llevarla a remisión. “Lo que aprendimos de Emily cambió todo”.

Un cambio en el tratamiento del cáncer realmente significativo

El 30 de agosto de 2017, algo más de 5 años después del tratamiento de Emily, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó esta terapia de linfocitos CAR T. Se trató del primer tratamiento de linfocitos CAR T en el mundo, así como la primera terapia genética en los Estados Unidos y de esta manera se abrió este campo totalmente nuevo de la medicina, con esta aprobación para la LLA pediátrica. Desde entonces, la FDA ha aprobado un total de seis terapias de linfocitos CAR T dirigidas a otros tipos de cáncer en la sangre.

La terapia de linfocitos CAR T ha transformado el campo de la oncología, explica el Dr. Grupp: “ A lo largo de mi carrera, había tres cosas que se podían hacer para tratar el cáncer. Podías extirparlo (procedimiento quirúrgico), podías irradiarlo (terapia de radiación) o lo podías tratar con quimioterapia para intentar controlar la enfermedad. Y uno de los problemas con la quimioterapia es que es tóxica para el cuerpo. Pero ahora hemos añadido un cuarto pilar, que es la inmunoterapia, y que está cambiando el tratamiento del cáncer de una manera realmente significativa”.

En CHOP, los investigadores han avanzado en el tratamiento de otros cánceres pediátricos con los linfocitos CAR T. Los investigadores se hallan en las primeras fases de estudio del uso de linfocitos CAR T para tratar la leucemia mieloide aguda, un cáncer de la sangre agresivo que requiere quimioterapia más intensiva y generalmente tiene un mal pronóstico. Los investigadores también están estudiando el posible uso de la terapia de linfocitos CAR T para tratar tumores sólidos, los cuales han sido más difíciles de tratar con inmunoterapia debido a que los tumores encuentran maneras de excluir a los linfocitos T e impedir que entren y maten el tumor.

Decir que Emily está “curada”

Los pacientes que reciben tratamiento convencional contra el cáncer generalmente se consideran curados una vez que han permanecido en remisión durante cinco años. Hasta ahora, sin embargo, dada la novedad del tratamiento de Emily, el Dr. Grupp y su equipo de investigación no se han decidido a dar por curada a Emily.

"Siempre he sido cauteloso al llamar a esto una cura", dice el Dr. Grupp. "De hecho, nos referimos a este término como “la palabra que empieza con C”. Pero ya han pasado 10 años desde el tratamiento. ¿Creo que Emily está curada? ¿Creo que otros niños a los que se trató con terapia de linfocitos CAR T hace cinco o nueve años están curados? Creo que lo están".

No todos los pacientes que reciben linfocitos CAR T debido a una recurrencia de la LLA alcanzan el mismo resultado que Emily. En la actualidad, más del 90% de los pacientes que reciben la terapia de células CAR T por recurrencia de la LLA en CHOP entran en remisión; aproximadamente el 50% de esos pacientes permanecerán en remisión. Los investigadores continúan avanzando en este campo para que más pacientes nunca recaigan. Debido a que CHOP tiene el programa de oncología pediátrica más experimentado en linfocitos CAR T, habiendo tratado hasta la fecha a más de 440 pacientes que han llegado a CHOP desde todo el mundo, el programa sigue preparado para mejorar aún más esos resultados.

"Estamos estudiando las células de los pacientes que reciben este tratamiento y responden excepcionalmente, como Emily y muchos otros, y tratando de volver sobre nuestros pasos para replicar lo que vemos, a fin de lograr una respuesta duradera en aún más pacientes", dice el Dr. Grupp. "Así que no solo estamos ayudando a los pacientes que tratamos, sino que los pacientes en realidad nos están enseñando más sobre cómo ayudar a los futuros pacientes. Eso es lo que hizo Emily".

Y todo comenzó hace 10 años con Emily, quien recuerda poco de esa época en CHOP, excepto por lo que ella llama "los momentos divertidos, como jugar al hockey de mesa con mi papá o ir a la sala de juegos". El próximo año, Emily estará en el último curso de la escuela secundaria, y aparte de su papel en los libros de historia del cáncer, es una adolescente como cualquier otra. "Ya tengo mi licencia, así que he estado conduciendo todo lo que he podido", dice. Se está preparando para la universidad: "Me presentaré a los exámenes de ingreso (SAT) en junio. Realmente me gustaría dedicarme a algo relacionado con el cine o las ciencias ambientales".

Su padre dice: "Mirarla todos los días y ver qué aspecto tiene la cura para el cáncer, es bastante sorprendente".