By Diva D. De León-Crutchlow, MD, MSCE

Historial de caso: Una niña de 18 meses acudió a la sala de emergencias local con hipoglicemia. No había comido durante al menos 16 horas y los padres estaban preocupados porque tenía sueño. Al llegar a la sala de emergencias su glucosa plasmática era de 38 mg/dl. Tenía cetonas elevadas en la orina (>80 mg/dl). Ingresó en observación y fue dada de alta al día siguiente con presunto diagnóstico de hipoglicemia cetósica idiopática.

Tuvo un episodio similar dos semanas después, que los padres trataron con jugo de manzana antes de llamar a una ambulancia. El personal de emergencia midió su glucosa; esta era normal, en 120 mg/dl. Luego de este segundo episodio, fue ingresada en el hospital local para un ayuno diagnóstico. Después de un ayuno de 12 horas, su glucosa plasmática fue de 52 mg/dl y una muestra crítica mostró: lactato 2 mmol/l, beta-hidroxibutirato 3.59 mmol/l, cortisol 10.5 mcg/dl, hormona del crecimiento 6.66 ng/ml, IGFI 94 ng/ml, amoníaco 33 umol/l, insulina 48.1 ulU/ml (334 pmol/l) y péptido C 0.2 ng/ml (0.07 nmol/l). El nivel alto de insulina/péptido C (4.77) generó preocupación por la insulina exógena. Se interrogó a la familia, pero no se identificó ninguna fuente potencial de insulina exógena.

Se realizó otra prueba en ayunas. Después de aproximadamente 24 horas de ayuno, su glucosa plasmática era de 41 mg/dl, la insulina plasmática era de 42 uIU/ml (292 pmol/l) y el péptido C era de 0.4 ng/ml (0.13 nmol/l), por tanto, la relación insulina/péptido C volvió a elevarse a 2.2. En ese momento, se contactó con los Servicios de Protección de Menores por la sospecha de Síndrome de Munchausen por poderes. Fue trasladada a Congenital Hyperinsulinism Center de Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) para recibir una evaluación adicional.

Hallazgos diagnósticos

Realizamos un ayuno diagnóstico bajo observación individual y sin la presencia de los padres. Su glucosa se mantuvo por encima de 70 mg/dl durante 19 horas y el ayuno se interrumpió a las 23 horas debido a un nivel elevado de betahidroxibutirato en el sitio de atención de 3.4 mmol/l. Se obtuvo una muestra crítica al finalizar el ayuno que mostró: glucosa plasmática 67 mg/dl, HCO3 16 mmol/l, lactato 2.1 mmol/l, BOHB 3.59 mmol/l, amoniaco 11 μmol/l, insulina 3.8 uIU/ml y péptido C 0.3 ng/ml (proporción 0.3). Después de analizar todos los datos de diagnóstico, sospechamos de una interferencia en el ensayo de insulina porque el nivel de cetosis no era consistente con el nivel de insulinemia en ambas muestras críticas.

Solicitamos que las muestras críticas fueran enviadas a un laboratorio externo para medir la insulina mediante cromatografía líquida de alta resolución acoplada a la espectrometría de masas (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC/MS). Para la primera muestra crítica, cuando la insulina plasmática se midió en 42 ulU/ml mediante inmunoensayo, la concentración de insulina fue de 2 mediante LC/MS. Para la segunda muestra crítica, cuando la insulina plasmática se midió en 3.8 ulU/ml, la concentración de insulina fue de 2 mediante LC/MS. Pruebas adicionales demostraron que tenía títulos elevados de anticuerpos humanos antirratón de 181 ng/ml.

Resultado

Llegamos a la conclusión de que las concentraciones plasmáticas de insulina falsamente elevadas eran el resultado de la interferencia del ensayo por parte de los anticuerpos antirratón. Fue dada de alta con el diagnóstico de hipoglicemia cetósica y la familia quedó libre de sospecha de administración exógena de insulina. No ha tenido más episodios de hipoglicemia.

Discusión

Los anticuerpos heterófilos humanos son anticuerpos que se forman debido a la exposición a antígenos externos y pueden unirse a inmunoglobulinas de otras especies. Los anticuerpos humanos antirratón son uno de estos anticuerpos que se formaron contra la inmunoglobulina monoclonal murina. Estos anticuerpos pueden interferir con las mediciones de inmunoensayos, ya que la mayoría de los reactivos de inmunoensayo utilizados para mediciones hormonales utilizan antisueros derivados de ratones y otras especies. Se producen niveles hormonales falsamente elevados cuando anticuerpos humanos antirratón inespecíficos reticulan determinantes isotípicos expresados en las porciones Fc de la captura y los anticuerpos que trasmiten señales de los inmunoensayos a manera de “sándwich”. Como ocurrió con las muestras de nuestro paciente, esto puede llevar a que se formen más “sándwiches” y una señal falsamente elevada.

Este caso ilustra la importancia de realizar una evaluación integral y considerar el panorama completo al sacar conclusiones diagnósticas. En la hipoglicemia hiperinsulinémica, los niveles de cetonas son bajos porque la insulina suprime la lipólisis y la cetogénesis, por lo que el hallazgo de cetonas elevadas con insulina elevada en el contexto de hipoglicemia es incongruente. Si bien es importante considerar siempre la posibilidad de la administración de insulina exógena en un niño que presenta hipoglicemia hiperinsulinémica tardía y en quien la relación insulina/péptido C es superior a 1, el equipo que deriva llegó a una conclusión errónea debido a la falta de consideración de todos los resultados de laboratorio.

Puntos clave

• El diagnóstico de hipoglicemia hiperinsulinémica se basa en la demostración de que la secreción y las acciones de la insulina son inapropiadas durante la hipoglicemia; esto incluye no solo encontrar una concentración plasmática elevada de insulina, sino también evidencia de que la lipólisis, la cetogénesis y la glucogenólisis están suprimidas, como se infiere al encontrar una concentración baja de ácidos grasos libres en plasma (< 1.7 mmol/l) y betahidroxibutirato (< 1.8 mmol/l), y una respuesta glucémica al glucagón (>30 mg/dl).
• La presencia de anticuerpos heterófilos puede dar como resultado niveles hormonales falsamente elevados y diagnósticos erróneos cuando se utiliza un inmunoensayo.
• Se deben considerar resultados erróneos cuando la presentación clínica y la evaluación de laboratorio son inconsistentes.

Para leer más sobre este caso, consulte Insulin Immunoassay Interference Due to Human Antimouse Antibodies in a Patient With Ketotic Hypoglycemia (Interferencia del inmunoensayo de insulina debida a anticuerpos humanos antirratón en un paciente con hipoglicemia cetósica). Craven M, Lord K, Leavens KF, De Leon DD. Informe de caso JCEM. 2023:;1(2):luad029.