El Centro de Hiperinsulinismo Congénito en Children’s Hospital of Philadelphia, trata un alto volumen de casos (aproximadamente 80 casos al año) de hiperinsulinismo congénito (HI por sus siglas en inglés) y atiende una gran cantidad de casos inusuales.

En los últimos seis años, el centro ha tratado a tres niños con una presentación excepcionalmente rara de dos lesiones focales, lo que representa aproximadamente el 1% de los casos focales. Los tres niños se curaron mediante una pancreatectomía parcial en la que se extirpan completamente las lesiones.

Determinar si un paciente que no responde al diazóxido tiene enfermedad focal o difusa es crucial, y el tipo no se puede distinguir solo por la presentación clínica. El HI focal tiene una tasa de curación del 97% con la resección de la(s) lesión(es). La enfermedad difusa se mejora con la cirugía, pero no se cura. Además, los niños con enfermedad difusa enfrentan riesgos a largo plazo de diabetes e insuficiencia pancreática con pancreatectomía casi total. Aproximadamente el 50% de los pacientes que no responden a los medicamentos y que se someten a cirugía tienen HI focal.

Las pruebas genéticas que identifican una única mutación genética recesiva de herencia paterna en el canal KATP son el predictor más preciso de la enfermedad focal.  Para identificar la ubicación de las lesiones focales, se utiliza una tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada (PET/CT) con 18F-L-Fluoro-DOPA que creó CHOP. El Centro de HI de CHOP ha realizado más imágenes por PET/CT con 18F-DOPA que cualquier otro hospital en Estados Unidos, más de 480 en total.

Como punto de interés, las pruebas genéticas de las lesiones individuales en dos de los casos revelaron que las dos lesiones en estos niños surgieron de eventos somáticos independientes. Una mutación recesiva de herencia paterna en el canal KATP más la pérdida somática de la región del cromosoma 11p materno causaron las lesiones focales. En estos casos, las dos lesiones mostraron un punto de ruptura diferente en la pérdida del 11p materno, lo que demuestra que los dos eventos son distintos.

Paciente S.S.

S.S. es un varón nacido a las 38 semanas de gestación. Poco después del nacimiento, se descubrió que tenía un nivel de glucosa en plasma de 28 mg/dL. El paciente no respondió al diazóxido. Las pruebas genéticas revelaron una única mutación recesiva heterocigota de herencia paterna en el gen ABCC8. Una imagen por PET/CT con 18F-L-Fluoro-DOPA reveló una lesión preoperatoria, ubicada en la cabeza pancreática inferior que se extendía hacia la región unciforme. Durante la cirugía, después de extirpar esa lesión de 1 cm, se encontró una segunda lesión (0.4 cm) por palpación en el cuerpo pancreático y se extirpó. En total, se extirpó el 20% del páncreas.

Dado que las lesiones estaban en diferentes partes del páncreas y que tenían tamaños diferentes, se piensa que se formaron por separado y que fueron el resultado de eventos somáticos distintos. Se realizaron pruebas genéticas al tejido pancreático. El análisis cromosómico de polimorfismo de nucleótido único (SNP) reveló diferencias en las regiones del cromosoma 11 con pérdida de heterocigosis entre las dos lesiones, confirmando que surgieron de eventos somáticos independientes.

Después de la cirugía, S.S. se sometió a una prueba de ayuno que demostró que estaba curado.

Paciente E.D.

E.D. es una niña nacida a las 39 semanas, que fue grande para su edad gestacional, con un peso al nacer de 4.15 kg. La prueba de detección de hipoglicemia mostró niveles bajos y persistentes de glucosa en plasma (44 mg/dL). La paciente respondió de manera incompleta al diazóxido y a la octreotida. Las pruebas genéticas revelaron una deleción de herencia paterna de un solo exón del gen ABCC8 tanto en la sangre como en el ADN del páncreas. Se identificó una segunda variante intrónica en ABCC8 en el ADN del páncreas, de origen parental desconocido.

Una imagen de PET/CT mostró dos áreas separadas con captación aumentada de 18F-DOPA, una en el cuerpo pancreático posterior y otra en la cabeza pancreática medial. E.D. se sometió a una pancreatectomía del 10% para extirpar la lesión de 0.9 cm en el cuerpo y la lesión de 0.8 cm en la cabeza.

Se realizaron pruebas genéticas al tejido pancreático. El análisis cromosómico de SNP reveló diferencias en las regiones del cromosoma 11 con pérdida de heterocigosis entre las dos lesiones, confirmando que dos eventos somáticos independientes causaron dichas lesiones. E.D.

La prueba de ayuno de E.D que se realizó durante la misma hospitalización, demostró que estaba curada y fue dada de alta.

Paciente S.H.

S.H. es un varón nacido a las 38 semanas y 2 días de gestación. Nació con un peso de 3.62 kg, lo cual está en el límite superior del promedio para su edad gestacional. Poco después del nacimiento, mostró signos de hipoglicemia (cianosis y flacidez al nacer, pero mejoró con la reanimación), lo trasladaron a la unidad de cuidados intensivos neonatales (NICU por sus siglas en inglés) a las 5 horas de vida debido a dificultad respiratoria. En la NICU, se descubrió que tenía un nivel de glucosa en plasma de <20 mg/dL. El paciente no respondió al diazóxido. Las pruebas genéticas revelaron una única mutación recesiva de herencia paterna en el gen ABCC8, lo que indica probablemente una enfermedad focal. Se ordenó una imagen por PET/CT con 18F-L-Fluoro-DOPA.

En el caso de S.H., la imagen de PET/CT mostró dos lesiones, una en el cuerpo y otra en el cuello del páncreas, que podrían potencialmente estar separadas o posiblemente conectadas. Durante la cirugía, se encontró que las dos lesiones estaban una al lado de la otra y conectadas por una tira delgada de tejido. Se extirparon ambas lesiones durante la pancreatectomía del 10%. S.S. pasó la prueba de ayuno que demostró que estaba curado y le dieron el alta.

Las lesiones de S.H., que estaban conectadas, aún no han sido analizadas genéticamente.

Además de los casos anteriores, en otros dos pacientes de CHOP que se trataron con anterioridad se encontraron dos lesiones focales: una en el páncreas y una segunda lesión ectópica intestinal. Esta es otra presentación extremadamente rara.

Estos casos destacan el papel fundamental de la colaboración entre las disciplinas de endocrinología, genética, radiología, cirugía y patología para optimizar la atención de los pacientes con HI.

Referencias

Rosenfeld E, Mitteer L, Boodhansingh K, Becker, McKnight H, Boyajian L, Ackermann A, Kalish J, Bhatti T, States L, Adzick NS, Lord K, De León D. Case report: two distinct focal congenital hyperinsulinism lesions resulting from separate genetic events. Front Pediatr. 2021;16;9:699129.

K E Snider, S Becker, L Boyajian, S-L Shyng, C MacMullen, N Hughes, K Ganapathy, T Bhatti, C A Stanley, A Ganguly. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):E355-363.