Un sistema inmunitario saludable funciona como el mejor equipo de respuesta de nuestro cuerpo, movilizándose para mantener a raya las posibles infecciones e invasores cuando detecta que estamos enfermos, heridos o expuestos a algo dañino. Sin embargo, para un subgrupo de pacientes con casos graves de COVID-19, esta respuesta cuidadosamente coordinada parece descontrolarse. Confundido acerca de qué células del cuerpo proteger y cuáles atacar, el sistema inmunitario se sale de control, lo que resulta en hiperinflamación, insuficiencia orgánica y, a veces, la muerte.

El Dr. Ed Behrens ha estado estudiando esta reacción inmune excesivamente enfervorizada, conocida como tormenta de citoquinas, durante la mayor parte de su carrera en investigación. Como jefe de la División de Reumatología en Children’s Hospital of Philadelphia, el Dr. Behrens trata e investiga una variedad de afecciones que causan tormentas de citoquinas, desde enfermedades autoinmunes hasta trastornos genéticos. Actualmente, junto con un equipo multidisciplinario dentro del Immune Dysregulation Frontier Program en CHOP, está trabajando arduamente para comprender el papel que juegan las tormentas de citoquinas en el COVID-19, así como las formas efectivas de tratar la reacción potencialmente mortal.

"Una 'tormenta' de citoquinas implica la fuerza de un huracán o un tornado, o algún tipo de estallido extremo de la actividad inmunitaria, de manera que varios órganos en el cuerpo están fallando al mismo tiempo porque el sistema inmunitario está confundido", señaló el Dr. Behrens, quien también es profesor en Perelman School of Medicine de la Universidad de Pennsylvania.

Al recolectar muestras biológicas de pacientes pediátricos que dieron positivo para COVID-19, espera aprender más sobre cómo las tormentas de citoquinas contribuyen a los resultados y responder una serie de preguntas clave: ¿Por qué el sistema inmunitario de algunos pacientes responde de manera diferente al de otros? ¿Cómo está respondiendo el sistema inmunitario en casos severos de COVID-19? ¿Por qué los casos de adultos a menudo parecen ser más graves que en los niños? Según el Dr. Behrens, las respuestas podrían tener un impacto clínico significativo tanto para los niños como para los adultos infectados con el virus.

"Si podemos comprender lo que ocurre de manera única en el sistema inmunitario de los niños y cómo responden al COVID-19, entonces quizá podamos entender por qué los adultos se enferman tanto", dijo el Dr. Behrens.

Tormentas de citoquinas en el COVID-19: ¿Cómo funciona?

El Dr. Behrens describe las citoquinas como un tipo de molécula "comunicadora" producida por el sistema inmunitario. En individuos sanos, el sistema inmunitario está poblado por un número controlado de citoquinas que envían mensajes entre las células que les indican cómo actuar. Sin embargo, en los pacientes que experimentan tormentas de citoquinas, este número de citoquinas se vuelve elevado. Con tantos comunicadores hablando al mismo tiempo, el sistema inmunitario entra en confusión y caos, como un comando militar fallido.

"Si tuviera un solo general que le ordenara ir aquí y hacer esto, el ejército sabría qué hacer", señaló el Dr. Behrens. “Pero si tiene miles de generales, todos gritando al mismo tiempo, el sistema inmunitario no sabe qué hacer. Y así, todo el mundo corre enloquecido, haciendo daño, sin mucha organización ni dirección".

En el cuerpo, esto puede conducir a citoquinas malvadas que causan estragos en los tejidos y órganos de un paciente, a menudo provocando daños que amenazan la vida.

Pero, para empezar, ¿qué desencadena una tormenta de citoquinas? El Dr. Behrens dijo que las razones difieren en función de varias enfermedades o afecciones. En la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), por ejemplo, las mutaciones genéticas pueden impulsar tormentas de citoquinas. Sin embargo, ciertas infecciones virales y patógenos también pueden provocar que se avecine una tormenta de citoquinas, y esta es un área que él y otros miembros del programa Frontier ya estaban discutiendo el año pasado.

"Muchos de nosotros pensamos que el Ébola o el dengue son síndromes de tormenta de citoquinas", explicó el Dr. Behrens. "En este momento, hay muchas personas que creen que el COVID-19 es otro tipo de virus que causa una tormenta de citoquinas, y es por eso que las personas se enferman tanto en comparación con el resfriado común". Lo que nos enferma tanto con el COVID-19 es quizá en parte el virus, pero también en parte la respuesta de nuestro sistema inmunitario al virus: una respuesta que es hiperactiva y no productiva".

Caminos de descubrimiento

Para comprender por qué y en qué pacientes se produce esa reacción, el Dr. Behrens y sus colegas del programa Frontier se movieron rápidamente para desarrollar un estudio aprobado por el IRB en el que pudieran analizar muestras biológicas de casos de COVID-19 en CHOP. Los miembros del programa Frontier abarcan múltiples departamentos, incluidos oncología, inmunología, cuidados intensivos y hematología, y, en conjunto, el equipo utilizará estas muestras para examinar las tormentas de citoquinas en casos de COVID-19 desde casi todos los ángulos.

"Vamos a caracterizar por completo el escenario inmunitario de los niños infectados con COVID-19 para comprender qué están haciendo sus sistemas inmunitarios", señaló el Dr. Behrens. "Entonces, veremos el tipo de respuesta de los anticuerpos que generan los niños. Observaremos las citoquinas que producen y realizaremos pruebas que nos permitirán ver qué está haciendo cada célula individual en la sangre, en cualquier momento".

Además de eso, el equipo estudiará la genética de cada paciente para saber si ciertas predisposiciones genéticas pueden hacer que un paciente sea más resistente o susceptible al COVID-19.

"Al analizar todas estas cosas, nos preguntamos: ¿podemos aprender algo nuevo sobre lo que enferma a las personas que nos pueda llevar a mejores terapias, diagnósticos más tempranos y nuevos tratamientos para prevenir o revertir el COVID-19 cuando se presenta?", se preguntó el Dr. Behrens.

Estudiar el COVID-19 en niños permitirá abordar preguntas tales como por qué los niños que se infectan no desarrollan el síndrome pulmonar grave que contribuye a la muerte en adultos, y por qué algunos niños se enferman gravemente, pero otros no.

Aunque la recolección de las muestras y la investigación de laboratorio están en curso, el Dr. Behrens y el equipo Frontier ya están utilizando su experiencia y especializaciones combinadas en tormentas de citoquinas y desregulación del sistema inmunitario para ayudar a guiar los casos clínicos actuales en tiempo real. Una de las cosas que el Dr. Behrens podría observar, por ejemplo, son los niveles elevados de una determinada citoquina llamada interleucina-6 (IL-6).

Los pacientes con COVID-19 muestran niveles moderadamente altos de IL-6, similares a los del síndrome de liberación de citoquinas (SLC). El SLC es un tipo de tormenta de citoquinas comúnmente observado en pacientes que reciben inmunoterapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T). Estos pacientes a menudo experimentan neumonía severa o síndrome de dificultad respiratoria aguda. Dado que los médicos-investigadores de CHOP han tratado exitosamente a pacientes pediátricos que presentan SLC después de la inmunoterapia con un medicamento que bloquea la IL-6, el Dr. Behrens especula que dicho medicamento también podría ayudar a los pacientes que padecen la enfermedad por COVID-19, con mayores cantidades de citoquinas IL-6. Por lo tanto, trabaja junto a David Teachey, MD, colíder en el Immune Dysregulation Frontier Program, que dirigió estudios sobre IL-6 en leucemia linfoblástica aguda.

"CHOP y la Universidad de Pensilvania fueron pioneros en el concepto de bloquear la IL6 para tratar a pacientes que se enfermaron gravemente después de recibir terapia de células T con CAR", afirmó el Dr. Teachey, quien también es médico en el Cancer Center y profesor en la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pensilvania. “Este trabajo llevó a la aprobación de la FDA del tocilizumab para el síndrome de liberación de citoquinas después de CAR-T. Esperamos encontrar bloqueadores de citoquinas, incluido el tocilizumab, que ayuden a otros niños que presentan tormentas de citoquinas en otras situaciones, tales como la enfermedad por COVID-19. Creemos que nuestro enfoque multidisciplinario único mejorará nuestras posibilidades de producir un impacto significativo".

Además de eso, el equipo también ha desarrollado una prueba rápida de citoquinas que puede medir la cantidad y el tipo de citoquinas en el sistema de un paciente y producir resultados en menos de un día. Dicha prueba puede ayudar a orientar el tipo de decisiones de tratamiento que toma un clínico. Por ejemplo, si un paciente presenta niveles elevados de IL-6, un médico podría inclinarse a administrar un tratamiento que bloquee ese tipo de citoquina.

"La idea sería que estamos brindando terapia de precisión al paciente", explicó el Dr. Behrens. "Solo le estamos dando un medicamento que bloquea lo que está elevado".

Se espera que lleguen hallazgos mucho más emocionantes, pero por ahora, el Dr. Behrens dijo que el equipo está equilibrando su capacidad para proveer orientación a los pacientes que hoy presentan la enfermedad por COVID-19, con una investigación y ciencia exhaustivas.

"Estamos tratando de ayudar [a los pacientes] en el momento lo mejor que podemos, utilizando la última tecnología para descubrir qué está pasando con sus sistemas inmunitarios, para que podamos ayudar a orientar la decisión clínica", indicó el Dr. Behrens. “Pero la buena ciencia todavía lleva tiempo. Debe hacerse con cuidado y no apresurarse".